ملخص: طور الباحثون نظامًا ثوريًا لإيصال الجزيئات العلاجية الكبيرة إلى الدماغ، متغلبين على تحديات حاجز الدم الدماغي. تعتمد منصة الاقتران العابرة لحاجز الدم الدماغي المبتكرة (BCC) على عملية بيولوجية تسمى الانتقال الخلوي بوساطة γ-سكريتاز لنقل الأدوية مثل الأوليغونوكليوتيدات والبروتينات بأمان إلى الجهاز العصبي المركزي عن طريق الحقن الوريدي.

في نماذج الفئران والأنسجة الدماغية البشرية، نجح النظام في إسكات الجينات الضارة المرتبطة بأمراض مثل مرض الخلايا العصبية الحركية ومرض الزهايمر دون التسبب في آثار جانبية كبيرة. يمكن لهذا التقدم أن يُحدث ثورة في علاجات الاضطرابات العصبية والنفسية، وحل تحدٍّ بالغ الأهمية في أبحاث الدماغ.

”

حقائق أساسية:

• يستخدم نظام BCC عملية النقل الخلوي عبر الغشاء بوساطة γ-سكريتاز لتجاوز حاجز الدم في الدماغ.
• نجح في توصيل الأدوية التي تستهدف الجينات الضارة في مرض التصلب الجانبي الضموري ومرض الزهايمر.
• تحمل العلاج بشكل جيد وكان فعالاً في كل من نماذج الفئران والأنسجة الدماغية البشرية.

المصدر: مستشفى جبل سيناء

طور باحثون في كلية آيكان للطب في جبل سيناء نهجًا مبتكرًا – تم إثباته في نماذج الفئران والأنسجة الدماغية البشرية المعزولة – لتوصيل العلاجات إلى الدماغ بأمان وفعالية، مما يوفر إمكانيات جديدة لعلاج مجموعة واسعة من الأمراض العصبية والنفسية.

نُشرت هذه الدراسة في العدد الإلكتروني من مجلة *Nature Biotechnology* بتاريخ 25 نوفمبر، وهي تُقدّم نظامًا مُقترنًا عابرًا لحاجز الدم والدماغ (BCC) يُعدّ الأول من نوعه، مُصممًا للتغلب على الحاجز الواقي الذي يُعيق عادةً وصول الجزيئات الحيوية الكبيرة إلى الجهاز العصبي المركزي (CNS).

يُعدُّ حاجز الدم الدماغي درعًا وقائيًا طبيعيًا يمنع دخول المواد الضارة إلى الدماغ. ومع ذلك، فإنه يُعيق أيضًا وصول الأدوية المنقذة للحياة، مما يُشكل تحديًا كبيرًا في علاج أمراض مثل التصلب الجانبي الضموري (ALS)، ومرض الزهايمر، والإدمان، والعديد من اضطرابات الجهاز العصبي المركزي الأخرى.

تستغل منصة BCC عملية بيولوجية متخصصة تُسمى النقل الخلوي عبر الغشاء بوساطة γ-سكريتاز لنقل الجزيئات العلاجية الكبيرة، مثل الأوليغونوكليوتيدات والبروتينات، مباشرة إلى الدماغ عن طريق حقنة وريدية بسيطة.

يقول المؤلف الرئيسي المشارك الدكتور يي تشو دونغ، أستاذ المناعة والعلاج المناعي، وعضو معهد إيكان للجينوم ومعهد مارك وجينفر ليبشولتز لعلم المناعة الدقيق في مستشفى ماونت سيناي إيكان: “يُعد حاجز الدم الدماغي آلية دفاعية أساسية، ولكنه يُمثل أيضًا تحديًا كبيرًا لتوصيل الأدوية إلى الدماغ”.

“يكسر نظامنا الأساسي القائم على مركب BCC هذا الحاجز، مما يسمح للبيوماكرومويكلات، بما في ذلك الأوليغونوكليوتيدات، بالوصول إلى الجهاز العصبي المركزي بأمان وفعالية.”

أظهرت الدراسة أنه عندما حقن الباحثون مركباً يسمى BCC10 مرتبطاً بأدوات جينية متخصصة تُعرف باسم الأوليغونوكليوتيدات المضادة للحس، في الفئران، فقد نجح في تقليل نشاط الجينات الضارة في الدماغ.

في نموذج فأر وراثي مُعدّل لمرض ALS (مرض الخلايا العصبية الحركية)، قلل العلاج بشكل ملحوظ مستويات الجين المسبب للمرض المسمى Sod1 وبروتينه المرتبط.

وبالمثل، قلل أوليغونوكليوتيد مضاد للحس مختلف مرتبط بـ BCC10 بشكل كبير جيناً آخر، Mapt، الذي يشفر بروتين تاو وهو هدف لعلاج مرض الزهايمر وغيره من الخرفات.

أثبتَ BCC10 فعاليته العالية في إيصال هذه الأدوات الجينية إلى الدماغ، مُحسّناً قدرتها على إسكات الجينات الضارة في نماذج مختلفة، وحتى في عينات من أنسجة الدماغ البشري المُستأصلة التي خضعت للدراسة في المختبر.

ومن المهم أن العلاج كان جيد التحمل لدى الفئران، حيث تسبب في أضرار قليلة أو معدومة للأعضاء الرئيسية بالجرعات المُختبرة، حسبما ذكر الباحثون.

على الرغم من التقدم المُحرز مؤخراً في هذا المجال، لا تزال هناك حاجة مُلحة لتقنيات قادرة على تجاوز حاجز الدم الدماغي وتحسين توصيل العلاجات القائمة على البايوماكروموكيول إلى الجهاز العصبي المركزي عن طريق الإعطاء الجهازي.

“من الممكن أن يحلّ نظامنا الأساسيّ إحدى أكبر العقبات في أبحاث الدماغ – وهي نقل الجزيئات العلاجية الكبيرة عبر حاجز الدم والدماغ بأمان وفعالية،” كما يقول المؤلف الرئيسي المشارك الأستاذ الدكتور إريك جيه نيستلر، أستاذ علم الأعصاب في عائلة ناش، مدير معهد فريدمان للدماغ، وعمداء الشؤون الأكاديمية في مستشفى ماونت سيناي، والرئيس العلمي لنظام صحة ماونت سيناي.

“لهذا التطوير إمكانية تطوير علاجات لمجموعة واسعة من أمراض الدماغ.”

بعد ذلك، يعتزم الباحثون إجراء المزيد من الدراسات على نماذج حيوانية كبيرة للتحقق من صحة النظام الأساسي وتطوير إمكاناته العلاجية.

عنوان البحث: “إعطاء الوريد لمُركّبات تعبر حاجز الدم والدماغ يُسهّل نقل الجزيئات الحيوية الكبيرة إلى الجهاز العصبي المركزي.”

أما باقي المؤلفين، جميعهم من مستشفى آيكان ماونت سيناي إلاّ حيثما أشير خلاف ذلك، فهم: تشانغ وانغ، دكتور في الطب؛ سيو وانغ، دكتوراه في الفلسفة؛ يونغر شيو، دكتوراه في الفلسفة؛ ييتشن تشونغ، بكالوريوس (مرشح للدكتوراه)؛ هاويوان لي، دكتور في الطب؛ شوتشنغ هو، دكتوراه في الفلسفة؛ ديانا دي. كانغ، بكالوريوس (مرشحة للدكتوراه/مستشفى آيكان ماونت سيناي وجامعة ولاية أوهايو)؛ زينغوي لو، دكتوراه في الفلسفة؛ مينغ تيان، دكتوراه في الفلسفة؛ ليمنغ وانغ، دكتوراه في الفلسفة؛ دينغلنجي كاو، دكتوراه في الفلسفة؛ يانغ يو، دكتوراه في الفلسفة (جامعة ولاية أوهايو)، جايس لو، بكالوريوس (مرشح للدكتوراه، جامعة ولاية أوهايو)، شياولين تشينغ، دكتوراه في الفلسفة (جامعة ولاية أوهايو)، تامارا ماركوفيتش، دكتوراه في الفلسفة؛ أليس هاشمي، بكالوريوس؛ براين إتش. كوبل، دكتور في الطب، وألكساندر دبليو. تشارني، دكتور في الطب، دكتوراه في الفلسفة.

حول هذا الخبر البحثي في علم الأعصاب

المؤلف: كارين إيسكينازي
المصدر: مستشفى ماونت سيناي
جهة الاتصال: كارين إيسكينازي – مستشفى ماونت سيناي
الصورة: الصورة منسوبه إلى أخبار علم الأعصاب

البحث الأصلي: ذو وصول مغلق.
“إعطاء الوريد لمرافقات تعبر حاجز الدم في الدماغ يسهّل نقل الجزيئات الحيوية الكبيرة إلى الجهاز العصبي المركزي” بقلم ييجوزو دونغ وآخرون. Nature Biotechnology

---

هذا القسم الأخير من مقال أطول.
المحتوى: “

ملخص

يسهّل الإعطاء الوريدي للمُركّبات العابرة لحاجز الدم والدماغ نقل البايمكروموكيولات إلى الجهاز العصبي المركزي

يظل توصيل البايمكروموكيولات إلى الجهاز العصبي المركزي (CNS) تحديًا بسبب الطبيعة التقييدية لحاجز الدم والدماغ (BBB). قمنا بتطوير نظام مُركّب عابر لحاجز الدم والدماغ (BCC) يسهّل التوصيل إلى الجهاز العصبي المركزي من خلال عملية نقل عبر الخلايا بوساطة γ-سكريتاز.

أظهر الإعطاء الوريدي لمُركّب BCC10–أوليجونوكليوتيد نقلًا فعالًا للأوليجونوكليوتيد عبر حاجز الدم والدماغ وكبتًا للجينات في الفئران من النوع البري، والأنسجة الدماغية البشرية، وفي نموذج فأر تصلب جانبي ضموري.