“`

لكن دخيلًا قاتلًا يحافظ على نفس التوقيت.

سرطان المخ الغليوبلاستي هو سرطان دماغي عدواني لا يُشفى منه، وهو أكثر أنواع أورام الدماغ الخبيثة شيوعًا لدى البالغين. تُظهر الأبحاث الجديدة أن الغليوبلاستي لديه ساعة داخلية ويُزامن إيقاعه اليومي لمطابقة—واستغلال—إيقاعات مضيفه.

بهذه الطريقة، تنمو أورام الدماغ استجابةً لإطلاق الهرمونات القشرية السُّرِيّة اليومي من قبل المضيف، مثل الكورتيزول.

اكتشف الباحثون أن حجب الإشارات اليومية يُبطئ بشكل كبير نمو الغليوبلاستي وتقدم المرض.

عملت هذه العملية في كل من الخلايا في طبق اختبار وفي الحيوانات المصابة بالورم، وفقًا للدراسة المنشورة في مجلة *Cancer Cell*.

يقول الكاتب الرئيسي إريك دي هرزوج، أستاذ علم الأحياء بجامعة واشنطن في سانت لويس: “يأخذ الغليوبلاستي إشاراته من الهرمونات التي يطلقها نفس الساعة المركزية في المضيف التي تُنشئ الإيقاعات اليومية المنتظمة للجسم”.

«منع الموجة اليومية من إشارات الكورتيكوستيرويد يُخلّف إيقاع الساعة البيولوجية في أورام الغُلُوْبُومَة من المُضيف ويُبطئ بشكلٍ كبير من تقدم المرض في الفئران الحاملة للورم.»

«لقد ساعدنا بحثنا السابق على رؤية نمطٍ ما»، تقول ماريا ف. غونزاليس-أبونتي، المُؤلّفة الأولى للدراسة. «سواءً كنا ننظر إلى البيانات السريرية، أو الخلايا المُستَخرَجة من المرضى، أو الفئران المصابة بأورام غلُوْبُومَة نموذجية، فقد كان علاج الكيمياء العلاجية دائمًا أكثر فاعلية حول وقت الاستيقاظ الطبيعي. هذا ما قادنا إلى الاعتقاد بأن هذه الأورام كانت على علم بوقت اليوم الخارجي.»

يُقدّم هذا البحث مثالاً آخر على أهمية إعطاء السياق البيولوجي الواقعي للأبحاث لتحسين علاج السرطان. فقد كان من الممكن زيادة مدة البقاء عن طريق مزامنة العلاج مع وقت الساعة البيولوجية. ولم تكن هناك حاجة إلى دواء جديد، كما يقول جوزيف بي روبين، أستاذ طب الأطفال وعلم الأعصاب في كلية واشنطن للطب، وهو مُتعاون طويل الأمد مع مختبر هيرزوك، ومُشارك في تأليف الورقة البحثية. هيرزوك وروبين هما أعضاء بحث في مركز سيتمان للسرطان في مستشفى بارنز-جيهو و كلية واشنطن للطب.

تُعدّ النتائج هامة جزئيًا لأنها تؤثر على طريقة استجابة أورام الغليوبلاستوما للعلاج بدواء الديكساميثازون (DEX)، وهو ستيرويد اصطناعي يُعطى عادةً لمرضى الغليوبلاستوما لتقليل تورم الدماغ بعد الإشعاع والجراحة. يجد هذا البحث أن إعطاء الديكساميثازون في الصباح يُحفز نمو الورم في الفئران، بينما إعطاؤه في المساء يثبط النمو.

يقول غونزاليس-أبونتي: “لطالما ظل استخدام DEX لعلاج الورم الدبقي المنتشر مثيرًا للجدل لسنوات عديدة بسبب الدراسات التي أظهرت آثارًا إما مُحفزة للنمو أو مثبطة للنمو.”

“مع العلم أن الورم الدبقي المنتشر لديه إيقاعات يومية، سألنا على الفور عما إذا كان وقت يوم إعطاء DEX يمكن أن يفسر هذه النتائج المختلفة، ويبدو أنه كذلك.”

يقول هيرزوج: “إن التفاعل بين أورام الدماغ وإيقاع الساعة البيولوجية [[LINK2]] هو الآن آلية يمكن استهدافها لتحسين علاجات.”

يُرسل الدماغ إشارة إلى الغدد الكظرية كل يوم قبل استيقاظ الشخص أو الحيوان – استجابةً للضوء وعلامات بيئية أخرى – لتقديم دفعة من الهرمونات الستيرويدية تسمى الكورتيكوستيرويدات. وتُشارك هذه الهرمونات في الاستجابة المعروفة للقتال أو الهروب. لكنها تُنظّم أيضًا مجموعة متنوعة من العمليات البيولوجية الأساسية، بما في ذلك الأيض والمناعة.

يقول غونزاليز-أبونتي: “في الظروف الطبيعية، ترتفع مستويات الكورتيكوستيرويدات بشكل كبير كل يوم قبل الاستيقاظ”. فترض هي وهيرزوج أن أورام الغليوبلاستوما تستجيب لهذا الارتفاع اليومي الموثوق من الكورتيكوستيرويدات لضبط ساعتها البيولوجية بالتزامن مع مضيفها.

للتحقق من هذه الفكرة، شرعت غونزاليز-أبونتي أولاً في معرفة ما إذا كان بإمكانها تعطيل إحساس الورم بالوقت عن طريق إعادة ضبط إيقاعات المضيف اليومية.

وضعت الفئران الحاملة للورم في قفص يمكن التحكم في إضاءته أو ظلامه باستخدام مؤقت. وبتغيير وقت تشغيل الأنوار، أجبرت غونزاليز-أبونتي الفئران على تبني جدول زمني مقلوب. وكانت قادرة على معرفة نجاح ذلك من خلال مراقبة وقت بدء كل يوم لعمل الفئران في دواليبهم.

“تجري الفئران على دواليبها أكثر خلال الليل من النهار”، تقول غونزاليز-أبونتي. “عندما نعكس جدول الإضاءة والظلام، فإنه يشبه تقريباً السفر من سانت لويس إلى الهند. نحن نجبرهم على إعادة التزامن”.

فيما أخذت الفئران جدوالها الجديد المعكوس، رصد العلماء خلايا السرطان في الأورام في أدمغتهم بحثًا عن أي تغييرات. استخدموا طريقة مبتكرة لتصوير التعبير الجيني للساعة البيولوجية في خلايا السرطان في الفئران المُتَحَركة بحرية – جمعوا البيانات كل دقيقة لعدة أيام متواصلة. لاحظ العلماء أن جينَيْ الساعة البيولوجية في خلايا السرطان، Bmal1 و Per2، غيّرا جدوالهما مع تغيير الفئران لجدوالها.

يقول غونزاليز-أبونتي: “لقد وجدنا أن Bmal1 و Per2 يفعلان نفس الشيء الذي تفعله الفأرة في العجلة. أي أن خلايا السرطان تُعيد مزامنة إيقاعها اليومي مع إعادة مزامنة الفأر لنشاطها الحركي.”

وبالمثل، بقيت الأورام متزامنة مع العائل في الظروف التي استيقظت فيها الفئران ونامت وفقًا لدوراتها اليومية الخاصة في غياب أي إشارات زمنية بيئية.

الكورتيكوستيرويدات هي مجرد إشارة بيولوجية يومية من بين الإشارات المتعددة التي ثبت أنها تُزامن الساعات البيولوجية في الخلايا حول الجسم. لكن الكورتيكوستيرويدات مهمة في سياق علاج السرطان، لأن النسخ الاصطناعية لهذه الهرمونات الستيرويدية تُستخدم أحيانًا بجرعات عالية لعلاج الأعراض التي يعاني منها مرضى السرطان بعد الجراحة والعلاج.

ديكس هو أحد هذه الكورتيكوستيرويدات الاصطناعية. غالبًا ما يُعطى بالإضافة إلى العلاج الكيميائي، ويمكن إعطاؤه لمرضى الورم الدبقي المُذهل للحد من تورم الدماغ الذي يحدث بعد الجراحة والإشعاع. لكن على الرغم من استخدامه الواسع، لا يزال الأطباء والعلماء يُبلغون بنتائج مختلطة مع ديكس. فقد أظهرت بعض الدراسات أن لديكس تأثيرات مُضادة للورم، بينما أظهرت دراسات أخرى أن ديكس يُحفز تكاثر خلايا الورم الدبقي المُذهل.

اشتبه غونزاليس-أبونتي وهيرزوگ في أن إذا كان لدى الورم الدبقي النقوي إيقاعات بيولوجية دورية موثوقة، فإن استجابته للـ DEX – هرمون الكورتيكوستيرويد الاصطناعي – قد تختلف بناءً على وقت اليوم الذي تم فيه إعطاء DEX.

صمموا مجموعة إضافية من التجارب أظهرت أن الكورتيكوستيرويدات تعزز أو تثبط نمو خلايا الورم الدبقي النقوي اعتمادًا على وقت اليوم. في الفئران المصابة بأورام دماغية دبقية نقوية، وجد العلماء أن حجم الورم زاد بشكل ملحوظ إذا تم إعطاء DEX في الصباح، مقارنةً بالمساء أو بالتحكم.

تقول غونزاليس-أبونتي أن هذه النتائج، في الفئران، لها آثار على استخدام الكورتيكوستيرويدات مثل DEX في العيادة. يلزم إجراء مزيد من الأبحاث لتحديد ما إذا كانت هناك أوقات من اليوم يمكن استخدام DEX فيها للحد من تورم الدماغ دون تعزيز نمو الورم الدبقي النقوي.

“مع استمرارنا في دراسة ورم الدماغ هذا – كيف ينمو، وكيف يتفاعل مع الخلايا الأخرى في الدماغ، وكيف يستجيب للعلاجات – من المهم الاعتراف بأن التوقيت متغير أساسي،” يقول غونزاليس-أبونتي.

باستخدام بيانات من قاعدة بيانات سرطانية متاحة للجمهور، وجد الباحثون أن مرضى الورم الدبقي غالباً ما يعيشون لفترة أطول بنسبة ٦٠% إذا كان ورمهم يعبر عن مستقبلات الكورتيكوستيرويد بشكل أقل. هذا يشجعهم على متابعة التجارب السريرية التي تهدف إلى تجنب علاجات الديكساميثازون في الصباح.

“لتقييم إمكانية العلاج الزمني في أنواع السرطان المختلفة، يجب علينا مراعاة كيفية نشوء الإيقاعات اليومية وتزامنها في الأنسجة المحددة,” يقول هيرزوگ.

“من المهم فهم كيفية تنظيم الإيقاعات اليومية لبيولوجيا الأورام في سياق الخلايا والأنسجة المحددة,” يقول هيرزوگ.

“`html

“`

المصدر: المصدر